ПОТЕНЦИАТОРЫ АНТИБИОТИКОВ КАК АЛЬТЕРНАТИВА НОВЫМ АНТИБИОТИКАМ: ОБЗОР ПЕРСПЕКТИВНЫХ ПОДХОДОВ

Устойчивость микроорганизмов к антимикробным препаратам является одной из глобальных проблем современной медицины, создающей угрозу для проведения эффективной профилактики и лечения постоянно возрастающего числа инфекций. Одним из путей ее решения является применение веществ, потенцирующих действие ранее утративших свою активность антибиотиков. Потенциаторы представляют собой альтернативу разработке новых антибиотиков.

Цель. Изучить перспективы использования веществ, выступающих в качестве потенциаторов антибиотиков и оценить механизмы бактериальной устойчивости к этим веществам.

Методы и материалы. Систематический поиск литературы был проведен в международных базах данных Google Scholar, PubMed, Scopus, Web of Science и Cochrane Library и охватывал публикации за последние 5 лет. В анализ включались статьи, находящиеся в открытом доступе, при этом препринты, а также дублирующие или частично совпадающие публикации исключались. В качестве критериев включения рассматривались рецензируемые обзоры и оригинальные научные статьи. Поиск релевантных публикаций осуществлялся по ключевым словам: «antibiotic potentiator», «antibiotic adjuvant» и «antibiotic resistance». На этапе идентификации было обнаружено более 1000 статей. В процессе скрининга исключались дубликаты и публикации, не соответствующие тематике исследования, после чего для анализа было отобрано 117 статей. На заключительном этапе, с учетом критериев включения и исключения, в итоговый обзор вошли 37 публикаций.

Результаты. Анализ данных показал, что применение потенциаторов антибиотиков, способно вновь сделать устойчивые бактериальные штаммы чувствительными к противомикробным препаратам. Наиболее перспективными являются потенциаторы, выступающие в качестве пермеабилизаторов мембран, ингибиторов эффлюксных насосов и β-лактамаз.

Выводы. Потенциаторы антибиотиков представляют собой инновационный подход, нацеленный на восстановление активности уже существующих препаратов против устойчивых к ним патогенов. Тем не менее, внедрение потенциаторов в широкой клинике сопряжено с определенными трудностями (токсичность, регуляторные барьеры, сложность совместной доставки с антибиотиком, возможная эволюция резистентности к адъювантам). Чтобы преодолеть эти преграды, необходимы дальнейшие целенаправленные исследования и поддержка со стороны международного сообщества. Потенциаторы антибиотиков – не просто теоретическая концепция, а реальный инструмент, способный выиграть время в гонке с супербактериями.

1. Uddin T. M., Chakraborty A. J., Ameer Khusro A., Zidan R. M., Mitra S., Emran T. B., Dhama K., Ripon K. H., Gajdács M., Sahibzada M. U., Hossain J., Koirala N. Antibiotic resistance in microbes: history, mechanisms, therapeutic strategies and future prospects // Journal of Infection and Public Health. – 2021. – Vol. 14(12). – P. 1750-1766. – DOI: 10.1016/j.jiph.2021.10.020.

2. Miethke M., Pieroni M., Weber T., Brönstrup M., Hammann P., Halby L., Arimondo P. B., Glaser P., Aigle B., Bode H. B., Moreira R., Li Y., Luzhetskyy A., Medema M. H., Pernodet J. L., Stadler M., Tormo J. R., Genilloud O., Truman A. W., Weissman K. J., Takano E., Sabatini S., Stegmann E., Brötz-Oesterhelt H., Wohlleben W., Seemann M., Empting M., Hirsch A. K. H., Loretz B., Lehr C.-M., Titz A., Herrmann J., Jaeger T., Alt S., Hesterkamp T., Winterhalter M., Schiefer A., Pfarr K., Hoerauf A., Graz H., Graz M., Lindvall M., Ramurthy S., Karlén A., van Dongen M., Petkovic H., Keller A., Peyrane F., Donadio S., Fraisse L., Piddock L. J. V., Gilbert I. H., Moser H. E., Müller R. Towards the sustainable discovery and development of new antibiotics // Nat. Rev. Chem. – 2021. – Vol. 5. – P. 726-749. – DOI: 10.1038/s41570-021-00313-1.

3. Sirwan K. A., Safin H., Karzan Q., Radhwan H. I., Abdulmalik F., Kochr A. M., Mona G. M. Antimicrobial resistance: impacts, challenges, and future prospects // Journal of Medicine, Surgery, and Public Health. – 2024. – Vol. 2. – Article No. 100081. – DOI: 10.1016/j.glmedi.2024.100081.

4. Muteeb G., Rehman M. T., Shahwan M., Aatif M. Origin of antibiotics and antibiotic resistance, and their impacts on drug development: a narrative review // Pharmaceuticals (Basel). – 2023. – Vol. 16(11). – P. 1615. – DOI: 10.3390/ph16111615.

5. Silva V., Monteiro A., Porto M., Sampaio A., Maltez L., Pereira J. E., Aonofriesei F., Capelo J. L., Igrejas G., Poeta P. Molecular diversity of methicillin-resistant and -susceptible Staphylococcus aureus detected in animals: a focus on aquatic animals // Diversity. – 2021. – Vol. 13(9). – P. 417. – DOI: 10.3390/d13090417.

6. Shree P., Singh C. K., Sodhi K. K., Surya J. N., Singh D. K. Biofilms: understanding the structure and contribution towards bacterial resistance in antibiotics // Medicine in Microecology. – 2023. – Vol. 16. – Article No. 100084. – DOI: 10.1016/j.medmic.2023.100084.

7. Paul D., Chawla M., Ahrodia T., Narendrakumar L., Das B. Antibiotic potentiation as a promising strategy to combat macrolide resistance in bacterial pathogens // Antibiotics. – 2023. – Vol. 12(12). – P. 1715. – DOI: 10.3390/antibiotics12121715.

8. Pinheiro F. Predicting the evolution of antibiotic resistance // Current Opinion in Microbiology. – 2024. – Vol. 82. – Article No. 102542. – DOI: 10.1016/j.mib.2024.102542.

9. Belay W. Y., Getachew M., Tegegne B. A., Teffera Z. H., Dagne A., Zeleke T. K., Abebe R. B., Gedif A. A., Fenta A., Yirdaw G., Tilahun A., Aschale Y. Mechanism of antibacterial resistance, strategies and next-generation antimicrobials to contain antimicrobial resistance: a review // Front. Pharmacol. – 2024. – Vol. 15. – Article No. 1444781. – DOI: 10.3389/fphar.2024.1444781.

10. Torrens G., Cava F. Mechanisms conferring bacterial cell wall variability and adaptivity // Biochem. Soc. Trans. – 2024. – Vol. 52(5). – P. 1981-1993. – DOI: 10.1042/BST20230027.

11. Chawla M., Verma J., Gupta R., Das B. Antibiotic potentiators against multidrug-resistant bacteria: discovery, development, and clinical relevance // Front. Microbiol. – 2022. – Vol. 13. – Article No. 887251. – DOI: 10.3389/fmicb.2022.887251.

12. Boyd N. K., Teng C., Frei C. R. Brief overview of approaches and challenges in new antibiotic development: a focus on drug repurposing // Front. Cell. Infect. Microbiol. – 2021. – Vol. 11. – Article No. 684515. – DOI: 10.3389/fcimb.2021.684515.

13. Bailey J., Gallagher L., Barker W. T., Hubble V. B., Gasper J., Melander C., Manoil C. Genetic dissection of antibiotic adjuvant activity // mBio. – 2022. – Vol. 13(1). – Article No. e0308421. – DOI: 10.1128/mbio.03084-21.

14. Kuang W., Zhang H., Wang X., Yang P. Overcoming Mycobacterium tuberculosis through small molecule inhibitors to break down cell wall synthesis // Acta Pharm. Sin. B. – 2022. – Vol. 12(8). – P. 3201-3214. – DOI: 10.1016/j.apsb.2022.04.014.

15. Verma P., Tiwari M., Tiwari V. Efflux pumps in multidrug-resistant Acinetobacter baumannii: current status and challenges in the discovery of efflux pump inhibitors // Microb. Pathog. – 2021. – Vol. 152. – Article No. 104766. – DOI: 10.1016/j.micpath.2021.104766.

16. Oncel B., Hasdemir U., Aksu B., Pournaras S. Antibiotic resistance in Campylobacter jejuni and Campylobacter coli: significant contribution of an RND type efflux pump in erythromycin resistance // J. Chemother. – 2024. – Vol. 36(2). – P. 110-118. – DOI: 10.1080/1120009X.2023.2267895.

17. Zwama M., Nishino K. Ever-adapting RND efflux pumps in Gram-negative multidrug-resistant pathogens: a race against time // Antibiotics. – 2021. – Vol. 10(7). – P. 774. – DOI: 10.3390/antibiotics10070774.

18. Abbas A., Barkhouse A., Hackenberger D., Wright G. D. Antibiotic resistance: a key microbial survival mechanism that threatens public health // Cell Host Microbe. – 2024. – Vol. 32(6). – P. 837-851. – DOI: 10.1016/j.chom.2024.05.015.

19. Gao Y., Chen H., Yang W., Wang S., Gong D., Zhang X., Huang Y., Kumar V., Huang Q., Kandegama W. M., Hao G. New avenues of combating antibiotic resistance by targeting cryptic pockets // Pharmacol. Res. – 2024. – Vol. 210. – Article No. 107495. – DOI: 10.1016/j.phrs.2024.107495.

20. Ramirez D. M., Ramirez D., Arthur G., Zhanel G., Schweizer F. Guanidinylated polymyxins as outer membrane permeabilizers capable of potentiating rifampicin, erythromycin, ceftazidime and aztreonam against Gram-negative bacteria // Antibiotics. – 2022. – Vol. 11(10). – P. 1277. – DOI: 10.3390/antibiotics11101277.

21. Klobucar K., Brown E. D. New potentiators of ineffective antibiotics: targeting the Gram-negative outer membrane to overcome intrinsic resistance // Curr. Opin. Chem. Biol. – 2022. – Vol. 66. – Article No. 102099. – DOI: 10.1016/j.cbpa.2021.102099.

22. Pandey P., Sahoo R., Singh K., Pati S., Mathew J., Pandey A. C., Kant R., Han I., Choi E. H., Dwivedi G. R., Yadav D. K. Drug resistance reversal potential of nanoparticles/nanocomposites via antibiotic potentiation in multidrug-resistant P. aeruginosa // Nanomaterials (Basel). – 2021. – Vol. 12(1). – P. 117. – DOI: 10.3390/nano12010117.

23. Mubeen B., Ansar A. N., Rasool R., Ullah I., Imam S. S., Alshehri S., Ghoneim M. M., Alzarea S. I., Nadeem M. S., Kazmi I. Nanotechnology as a novel approach in combating microbes providing an alternative to antibiotics // Antibiotics. – 2021. – Vol. 10(12). – P. 1473. – DOI: 10.3390/antibiotics10121473.

24. Silva N. B., Menezes R. P., Gonçalves D. S., Santiago M. B., Conejo N. C., Souza S. L., Santos A. L., Silva R. S., Ramos S. B., Ferro E. A., Martins C. H. Exploring the antifungal, antibiofilm and antienzymatic potential of Rottlerin in an in vitro and in vivo approach // Sci. Rep. – 2024. – Vol. 14(1). – P. 11132. – DOI: 10.1038/s41598-024-61179-z.

25. Park C. H., Yang H., Kim S., Yun C. S., Jang B. C., Hong Y. J., Park D. S. Comparison of plasmid curing efficiency across five lactic acid bacterial species // J. Microbiol. Biotechnol. – 2024. – Vol. 34(11). – P. 2385-2395. – DOI: 10.4014/jmb.2406.06003.

26. Gao P., Wei Y., Tai S. S., Prakash P. H., Venicelu H. T., Li Y., Yam H. C., Chen J. H., Ho P. L., Davies J., Kao R. Y. Antivirulence agent as an adjuvant of β-lactam antibiotics in treating staphylococcal infections // Antibiotics (Basel). – 2022. – Vol. 17(6). – P. 819. – DOI: 10.3390/antibiotics11060819.

27. Gil-Gil T., Laborda P., Martínez J. L., Hernando-Amado S. Use of adjuvants to improve antibiotic efficacy and reduce the burden of antimicrobial resistance // Expert Rev. Anti-Infect. Ther. – 2024. – Vol. 23(1). – P. 31-47. – DOI: 10.1080/14787210.2024.2441891.

28. Kenesheva S. T., Taukobong S., Shilov S. V., Kuznetsova T. V., Jumagaziyeva A. B., Karpenyuk T. A., Reva O. N., Ilin A. I. The effect of three complexes of iodine with amino acids on gene expression of model antibiotic resistant microorganisms Escherichia coli ATCC BAA-196 and Staphylococcus aureus ATCC BAA-39 // Microorganisms. – 2023. – Vol. 11(7). – P. 1705. – DOI: 10.3390/microorganisms11071705.

29. Ueoka K., Kabata T., Tokoro M., Kajino Y., Inoue D., Takagi T., Ohmori T., Yoshitani J., Ueno T., Yamamuro Y., Taninaka A., Tsuchiya H. Antibacterial activity in iodine-coated implants under conditions of iodine loss: study in a rat model plus in vitro analysis // Clin. Orthop. Relat. Res. – 2021. – Vol. 479(7). – P. 1613-1623. – DOI: 10.1097/CORR.0000000000001753.

30. Zhang Z., Weng B., Hu Z., Si Z., Li L., Yang Z., Cheng Y. Chitosan-iodine complexes: preparation, characterization, and antibacterial activity // Int. J. Biol. Macromol. – 2024. – Vol. 260(2). – Article No. 129598. – DOI: 10.1016/j.ijbiomac.2024.129598.

31. Nevezhina A. V., Fadeeva T. V. Antimicrobial potential of iodine-containing substances and materials // Acta Biomed. Sci. – 2023. – Vol. 8(5). – P. 36-49. – DOI: 10.29413/ABS.2023-8.5.4.

32. Reyes C., Patarroyo M. A. Adjuvants approved for human use: what do we know and what do we need to know for designing good adjuvants? // Eur. J. Pharmacol. – 2023. – Vol. 945. – Article No. 175632. – DOI: 10.1016/j.ejphar.2023.175632.

33. Butman H. S., Stefaniak M. A., Walsh D. J., Gondil V. S., Young M., Crow A. H., Nemeth A. M., Melander R. J., Dunman P. M., Melander C. Phenyl urea based adjuvants for β-lactam antibiotics against methicillin resistant Staphylococcus aureus // Bioorg. Med. Chem. Lett. – 2025. – Vol. 121. – Article No. 130164. – DOI: 10.1016/j.bmcl.2025.130164.

34. Pu Q., Wang Z., Li T., Li Q., Du M., Wang W., Yu Li Y. A novel in-silico strategy for the combined inhibition of intestinal bacterial resistance and the transfer of resistant genes using new fluoroquinolones, antibiotic adjuvants, and phytochemicals // Food Biosci. – 2024. – Vol. 62. – Article No. 105036. – DOI: 10.1016/j.fbio.2024.105036.

35. Majdi S., Meffre P., Benfodda Z. Recent advances in the development of bacterial response regulator inhibitors as antibacterial and/or antibiotic adjuvant agents: a new approach to combat bacterial resistance // Bioorg. Chem. – 2024. – Vol. 150. – Article No. 107606. – DOI: 10.1016/j.bioorg.2024.107606.

36. Panjla A., Kaul G., Shukla M., Akhir A., Tripathi S., Arora A., Chopra S., Verma S. Membrane-targeting, ultrashort lipopeptide acts as an antibiotic adjuvant and sensitizes MDR Gram-negative pathogens toward narrow-spectrum antibiotics // Biomed. Pharmacother. – 2024. – Vol. 176. – Article No. 116810. – DOI: 10.1016/j.biopha.2024.116810.

37. Dey R., Mukherjee S., Mukherjee R., Haldar J. Small molecular adjuvants repurpose antibiotics towards Gram-negative bacterial infections and multispecies bacterial biofilms // Chem. Sci. – 2023. – Vol. 15(1). – P. 259-270. – DOI: 10.1039/d3sc05124b.