Мутации генов, ответственных за рост и деление клеток при аденокарциноме и плоскоклеточном раке легкого

P53 (который кодирует белок p53) является одним из наиболее часто мутирующих генов при всех раковых заболеваниях человека. Распространенные миссенс-мутации p53 отменяют его опухоль-подавляющую функцию и приводят к развитию рака GOF.
Материалы и методы. Объектом исследования являлись образцы плоскоклеточного рака, аденокарцином легких и прилегающих здоровых тканей, взятые из послеоперационного материала
у онкологических больных. Методы включали полимеразную цепную реакцию фрагментов гена p53 и HRAS, а также комплементарных ДНК (c-DNA) копий мРНК p53, p21Waf 1, MDM2 и анализа мутаций с помощью эндонуклеаз EcoR 1 и Pst1 по наличию сайтов рестрикции.
Результаты. Анализировали наличие мутаций после амплификации фрагментов генов p53 и HRAS, а также мРНК p53, p21Waf1 и MDM2 в раковых и прилегающих тканях в 100 образцах опухолевых и нормальных прилегающих тканях. Половина образцов плоскоклеточного рака и аденокарциномы легких не содержали продуктов экспрессии генов p53 или p21Waf1. Мутации выявлены в 100 % и 85 % образцов плоскоклеточного рака в 12 и 61 кодонах гена HRAS и в 75 % и 50 % образцов аденокарциномы легких, соответственно.
Заключение. Мутации, обнаруженные в большинстве образцов плоскоклеточного рака и аденокарциномы легких, позволяют с помощью таких тестов диагностировать заболевание, прогнозировать его тяжесть и эффективность целевой терапии.

1. Zhu J., Sammons M. A., Donahue G., Dou Z., Vedadi M., Getlik M., Barsyte-Lovejoy D., Alwar R., Katona B. W., Shilatifard A., Huang J., Hua X., Arrowsmith C. H., Berger S. L. Gain-of-function p53 mutants co-opt chromatin pathways to drive cancer growth // Nature. – 2015. – Vol. 525(7568). – P. 206-211. – DOI: 10.15252/embj.201899599.

2. Ding J., Yu C., Sui Y., Wang L., Yang Y., Wang F., Yao H., Xing F., Liu H., Li Y., Shah J. A., Cai Y., Jin J. The chromatin remodeling protein INO80 contributes to the removal of H2A.Z at the p53binding site of the p21 gene in response to doxorubicin // The FEBS Journal. – 2018. – Vol. 285. – P. 3270-3285. – DOI: 10.1111/febs.14615.

3. Sui Y., Wu T., Li F., Wang F., Cai Y., Jin J. YY1 / BCCIP Coordinately Regulates P53-Responsive Element (p53RE)-Mediated Transactivation of p21 Waf1 / Cip1 // International Journal of Molecular Sciences. – 2019. – Vol. 20(9). – P. 2095. – DOI: 10.3390/ijms20092095.

4. Meliala ITS., Hosea R., Kasim V., Wu S. The biological implications of Yin Yang 1 in the hallmarks of cancer // Theranostics. – 2020. – Vol. 10(9). – P. 4183-4200. – DOI: 10.7150/thno.43481.

5. Cao L., Ding J., Dong L., Zhao J., Su J., Wang L., Sui Y., Zhao T., Wang F., Jin J. Negative Regulation of p21Waf1/Cip1 by Human INO80 Chromatin Remodeling Complex Is Implicated in Cell Cycle Phase G2/M Arrest and Abnormal Chromosome Stability // PLoS ONE. – 2015. – Vol. 10(9). – Article no. 0137411. – DOI: 10.1371/journal.pone.0137411.

6. Khoury K., Domlng A. P53 Mdm2 Inhibitors // Current Pharmaceutical Design. – 2012. – Vol. 18(30). – P. 4668-4678. – DOI: 10.2174/138161212802651580/.

7. Estrada-Ortiz N., Neochoritis C. G., Domling A. How to Design a Successful p53-MDM2/X Interaction Inhibitor: A Thorough Overview Based on Crystal Structures // ChemMedChem. – 2016. – Vol. 11(8). – P. 757-772. – DOI: 10.1002/cmdc.201500487.

8. To M. D., Rosario R. D., Westcott P. M., Banta K. L., Balmain A. Interactions between wild-type and mutant Ras genes in lung and skin carcinogenesis // Oncogene. – 2013. – Vol. 32(34). – P. 40284033. – DOI: 10.1038/onc.2012.404.

9. Asfar S. Conquering RAS, 1st ed. Academic Press. – 2016. – 297 p.

10. Mehta A., Dalle Vedove E., Isert L., Merkel O. M. Targeting KRAS Mutant Lung Cancer Cells with siRNA-Loaded Bovine Serum Albumin Nanoparticles // Pharmaceutical Research. – 2019. – Vol. 36(9). – P. 133. – DOI: 10.1007/s11095-0192665-9.

11. Naghizadeh S., Mohammadi A., Baradaran B., Mansoori B. Overcoming multiple drug resistance in lung cancer using siRNA targeted therapy // Gene. – 2019. – Vol. 714. – Article no. 143972. – DOI: 10.1016/j.gene.2019.143972.

12. Singh S. S., Dahal A., Shrestha L., Jois S. D. Genotype driven therapy for non-small cell lung cancer: resistance, pan inhibitors and immunotherapy // Current Medical Chemistry. – 2020. – Vol. 27. – P. 5274. – DOI: 10.2174/0929867326666190222183219.

13. Hay N., Sonenberg N. Upstream and downstream of mTOR // Genes & Development. – 2004. – Vol. 18. – P. 1926-1945. – DOI: 10.1101/gad.1212704.

14. Beevers C. S., Li F., Liu L., Huang S. Curcumin inhibits the mammalian target of rapamycin-mediated signaling pathways in cancer cells // International Journal of Cancer. – 2006. – Vol. 119. – P. 757-764. – DOI: 10.1002/ijc.21932.

15. Liu X., Zhang X., Meng J., Zhang H., Zhao Y., Li C., Sun Y., Mei Q., Zhang F., Zhang T. ING5 knockdown enhances migration and invasion of lung cancer cells by inducing EMT via EGFR/ PI3K/Akt and IL-6/STAT3 signaling pathways // Oncotarget. – 2017. – Vol. 8. – P. 54265-54276. – DOI: 10.18632/oncotarget.17346.

16. Kawano O., Sasaki H., Endo K., Suzuki E., Haneda H., Yukiue H., Kobayashi Y., Yano M., Fujii Y. PIK3CA mutation status in Japanese lung cancer patients // Lung Cancer. – 2006. – Vol. 54. – P. 209-215. – DOI: 10.1016/j.lungcan.2006.07.006.